Провозглашение царем 27 апр. 1682 г. Петра (оформленное как решение Земского собора) подтолкнуло Милославских к организации заговора. Толки о незаконном избрании Петра в обход старшего брата были дополнены слухами об убийстве И. А. Недовольные злоупотреблениями стрелецких полковников и бездеятельностью правительства стрельцы легко поддались на агитацию. Стрелецкое восстание 15-17 мая 1682 г. привело к изменению расстановки сил при дворе. Погибли главные противники Милославских - бояре Матвеев и Языков, князья Ю. А. и М. Ю. Долгорукие, родственники царицы Наталии Кирилловны. По свидетельству современников, во время восстания стрельцы действовали от имени И. А. Главным «изменником» был объявлен И. К. Нарышкин, поскольку он якобы покушался на жизнь И. А. Под давлением стрельцов И. А. и Петр были объявлены царями-соправителями. 26 мая И. А. был провозглашен первым («старшим»), а Петр - вторым («младшим») царем. Тогда же появилась версия, подкрепленная историческими прецедентами, об «удобстве» двоецарствия, при к-ром один царь будет занят внешними, другой - внутренними делами. 29 мая регентская власть была вручена царевне Софии Алексеевне. 25 июня 1682 г. братья венчались на царство, причем «старший» царь - подлинной шапкой Мономаха и большим нарядом, тогда как для «младшего» были сделаны копии.
В период регентства царевны Софии (1682-1689) И. А. не оказывал влияния на политику, он и его новое окружение не делали попыток отстранить Софию от власти. «Старший» царь ограничивался представительскими функциями, которые выполнял не без труда: тяжело шествовал, говорил «слабым и неясным голосом». После того как планы царевны венчаться на царство провалились, И. А. был нужен правительнице как противовес Нарышкиным. В условиях нарастания конфликта между Софией и Петром И. А. укреплял режим регентства. Внешне это выражалось в участии И. А., отличавшегося набожностью, вместе с царевной Софией в паломничествах и церковных службах. Лишь в сент. 1689 г., когда София была отстранена от власти Петром, И. А. под влиянием своего «дядьки»-воспитателя кн. П. И. Прозоровского отказался от поддержки царевны.
9 янв. 1684 г. И. А. вступил в брак с Прасковией Феодоровной Салтыковой, от к-рой имел 5 дочерей: Марию (1689-1692), Феодосию (1690-1691), Екатерину (1691-1733), выданную Петром за герц. Карла Леопольда Мекленбург-Шверинского, бабку имп. Иоанна VI Антоновича, Анну (1693-1740), в 1730 г. ставшую императрицей, Прасковию (1694-1731).
С 1689 г. до кончины И. А. оставался «старшим» царем, неизменно первенствуя в государевом титле. Однако никакого участия в гос. делах он по-прежнему не принимал, ограничиваясь церемониальными функциями. По свидетельству иностранцев, к концу жизни И. А. одряхлел и был поражен параличом. Похоронен в Архангельском соборе Московского Кремля.